O limite máximo de quanto um ser humano pode viver pode depender de quais genes estão ativos e de como as células editam as instruções que esses genes produzem.
Um estudo recente com mamíferos revela que um processo chamado splicing alternativo varia de formas precisas e previsíveis entre espécies de vida curta e de vida longa. A descoberta identifica um eixo biológico inteiramente novo de regulação da longevidade. Ele opera de forma independente das mudanças na expressão gênica que vêm sendo estudadas há décadas e pode, eventualmente, apontar caminhos para intervenções em doenças relacionadas à idade.
A maquinaria molecular que determina a expectativa de vida de uma espécie não está fixada em uma única camada da biologia. Ela está distribuída em pelo menos duas: atividade gênica e edição gênica. A camada da edição só agora está começando a entrar em foco.
Cada gene humano pode produzir múltiplas versões de sua proteína. O processo responsável por isso é chamado de splicing alternativo. Após um gene ser copiado em uma mensagem preliminar de RNA, a maquinaria da célula seleciona quais segmentos manter e quais cortar antes de montar o conjunto final de instruções. Esses segmentos, chamados éxons, são as partes de um gene que realmente codificam pedaços da proteína.
Pense neles como peças de Lego, onde cada uma representa uma pequena seção que contribui para a construção final. A partir do mesmo conjunto de Legos, você pode criar estruturas diferentes escolhendo diferentes combinações de peças. Da mesma forma, uma célula pode unir diferentes éxons para formar versões distintas de uma proteína, conhecidas como isoformas, cada uma com sua própria forma e função.
Até 95% dos genes humanos com múltiplos segmentos passam por essa edição. O resultado é uma expansão da diversidade de proteínas a partir de um número finito de genes. Isso há muito tempo é associado a doenças. Cerca de 15% das condições hereditárias e cânceres envolvem erros de splicing. O que permanece incerto é se os padrões de splicing diferem sistematicamente entre espécies com diferentes tempos máximos de vida e se essas diferenças carregam um significado biológico.
Um Padrão em 26 Espécies
O estudo recente analisou padrões de splicing em seis tecidos: cérebro, coração, rim, fígado, pulmão e pele. O foco foram 26 espécies de mamíferos com expectativas de vida que variam de pouco mais de 2 anos a 37 anos. Eles identificaram 731 eventos de splicing cujos padrões se correlacionam com a longevidade máxima. Cerca de metade das espécies de vida longa apresenta um aumento no número de éxons, as partes dos genes que codificam proteínas. A outra metade mostra o oposto.
Esses eventos de splicing são, em grande parte, distintos dos genes cujos níveis globais de expressão se correlacionam com a longevidade. O splicing captura informações relacionadas ao tempo de vida que as medições padrão de atividade gênica ignoram completamente. As duas camadas de regulação, transcrição e splicing, operam em paralelo, cada uma codificando diferentes aspectos do que torna uma espécie de vida longa e outra de vida curta.
Na maioria dos tecidos, a longevidade e a massa corporal estão intimamente ligadas. Os padrões de splicing do cérebro rompem com essa restrição. Ele mantém um programa de splicing distinto, vinculado ao tempo de sobrevivência da espécie. O cérebro contém de duas a três vezes mais eventos de splicing associados à longevidade exclusivos de um único tecido do que qualquer outro órgão. Genes envolvidos na forma como as células cerebrais se comunicam e se transformam — como aqueles que ajudam a formar conexões entre neurônios, construir fibras nervosas e liberar sinais químicos — compõem mais de 15% dos principais grupos encontrados entre os genes cujo splicing está ligado à longevidade.
O Que Isso Significa Para o Envelhecimento
O estudo não entrega uma terapia. Ele entrega um mapa. Os genes, caminhos e proteínas reguladoras que ele identifica constituem uma rede de alvos potenciais para intervenções que visam estender a longevidade saudável.
O enriquecimento do splicing associado à longevidade em regiões de proteínas que conferem flexibilidade molecular sugere que espécies de vida longa podem manter a capacidade de suas células de se adaptarem ao estresse e a desafios metabólicos por meio de um ajuste fino no nível do splicing.
Para a crescente população de pessoas que chegam aos oitenta e noventa anos acumulando doenças crônicas, este trabalho reformula uma questão fundamental. O envelhecimento não se trata apenas de quais genes ligam ou desligam. Trata-se de como as células editam as mensagens que esses genes enviam, e se essa edição pode ser guiada em direção aos padrões que a natureza já selecionou para uma vida mais longa.
*Reportagem publicada originalmente em Forbes.com
